Dead Space 2 se desfasoara intr-un areal cu totul nou, mai precis un oras situat in spatiu si numit The Sprawl. Populatia acestuia este formata in principal din abominatii si necromorfi desprinsi din imaginatia bolnava a unei rase extratestre ce a infestat toti supravietutorii. Luptand impotriva nebuniei ce te paste, vanat de catre fortele guvernamentale si urmarit de viziunea prietenei ucise, singurul tau refugiu sunt armele pe care le ai la dispozitie pentru a scapa din mijlocul acestui masacru de dimensiuni apocaliptice.